Стельмах софія, 13-років, гострий вторинний мієлоїдний лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — Белая Клиника

Стельмах Софія, 13-років, гострий вторинний мієлоїдний лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) занимает третье место среди всех лейкозов. На его долю приходится около 20% случаев рака крови. На данный момент в России зарегистрировано более 3 тысяч больных. Самому маленькому из них всего 3 года, самому старшему – 90.

Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет.

У детей ХМЛ встречается редко, составляя не более 2-5%о от числа всех лейкозов. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1:1,5).

Что провоцирует Хронический миелоидный лейкоз: Как и подавляющее большинство других лейкозов, хронический миелоидный лейкоз  возникает в результате приобретенного (т. е. не врожденного) повреждения хромосомного аппарата одной-единственной стволовой клетки костного мозга.

Точная причина такого изменения хромосом у пациентов с ХМЛ пока неизвестна. Скорее всего, происходит случайный обмен генетическим материалом между хромосомами, которые на определенной стадии жизни клетки расположены в непосредственной близости друг от друга.

Остается спорным вопрос о влиянии на заболеваемость ХМЛ таких факторов, как малые дозы радиации, слабое электромагнитное излучение, гербициды, инсектициды и т. д. Достоверно доказано увеличение частоты развития ХМЛ у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации.

Среди химических агентов связь с возникновением ХМЛ установлена только для бензола и иприта.

Субстрат хронического миелолейкоза составляют в основном созревающие и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты).

Патогенез (что происходит?) во время Хронического миелоидного лейкоза: Считается, что ключевую роль в возникновении хронического миелолейкоза играет транслокация t(9;22), приводящая к образованию химерного гена BCR-ABL1. При этом 1-й экзон гена ABL1 замещается различным числом 5'-концевых экзонов гена BCR.

Химерные белки Bcr-Abl (один из них — белок p210BCR-ABL1) содержат N-концевые домены Bcr и С-концевые домены Abl1.Способность химерных белков вызывать опухолевую трансформацию нормальных стволовых кроветворных клеток продемонстрирована in vitro.

Об онкогенности белка p210BCR-ABL1 свидетельствуют также эксперименты на мышах, получивших летальную дозу облучения. Когда им трансплантировали клетки костного мозга, которые были заражены несущим ген BCR-ABL1 ретровирусом, у половины мышей развивался миелопролиферагавный синдром, напоминавший хронический миелолейкоз.

Другие доказательства роли белка p210BCR-ABL1 в развитии хронического миелолейкоза следуют из экспериментов с антисмысловыми олигонуклеотидами, комплементарными транскрипту гена BCR-ABL1. Показано, что эти олигонуклеотиды подавляют рост колоний опухолевых клеток, при этом нормальные гранулоцитарные и макрофагальные колонии продолжают расти.

Слияние гена BCR с геном ABL1 приводит к тому, что увеличивается тирозинкиназная активность белка Abl1, ослабевает его способность связываться с ДНК, а связывание с актином усиливается.В то же время детальный механизм перерождения нормальных клеток костного мозга в опухолевые неизвестен.

Механизм перехода заболевания от развернутой стадии к бластному кризу тоже неясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: помимо транслокации t(9;22) в опухолевых клетках могут появиться трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток.

По данным одних исследователей, скорость развития бластного криза зависит от локализации точки разрыва гена BCR. Другие исследователи эти данные опровергают.У ряда больных развитию бластного криза сопутствуют разнообразные мутации гена TP53 и гена RB1. Изредка встречаются мутации генов RAS.

Есть единичные сообщения о появлении у больных хроническим миелолейкозом белка p190BCR-ABL1 (его часто обнаруживают у больных острыми лимфобластными лейкозами и иногда у больных острыми миелоидными лейкозами), а также мутаций гена MYC.Перед бластным кризом может происходить метилирование ДНК в локусе гена BCR-ABL1.Есть также сведения об участии в прогрессии хронического миелолейкоза ИЛ-1бета.

Представленные данные свидетельствуют о том, что опухолевая прогрессия обусловлена несколькими механизмами, однако точная роль каждого из них неизвестна.

Симптомы Хронического миелоидного лейкоза: Момент возникновения хронического миелоидного лейкоза, как и любого другого лейкоза, не имеет симптомов и всегда проходит незамеченным. Симптоматика развивается тогда, когда общее количество опухолевых клеток начинает превышать 1 килограмм. Большинство пациентов жалуются на общее недомогание.

Они быстрее устают, и при физической работе у них может возникать одышка. В результате анемии кожа становится бледной. Пациенты могут испытывать дискомфорт в левой половине брюшной полости, вызванный увеличением селезенки. Нередко пациенты теряют в весе, отмечают усиленную потливость, похудание и неспособность переносить жару.

При клиническом осмотре чаще всего единственным патологическим признаком является увеличение селезенки. Увеличения размеров печени и лимфатических узлов в ранней стадии ХМЛ практически не встречается. Примерно у четверти заболевших хронический миелоидный лейкоз обнаруживают совершенно случайно, во время планового медицинского обследования.

Иногда диагноз ХМЛ ставится уже на более агрессивной стадии — акселерации или бластного криза.Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелоз) протекает в две стадии.Первая стадия — доброкачественная, длится несколько лет, характеризуется увеличением селезенки.Вторая стадия — злокачественная, длится 3-6 месяцев.

Селезенка, печень, лимфатические узлы увеличены, появляются лейкозные инфильтрации кожи, нервных стволов, мозговых оболочек. Развивается геморрагический синдром.Часто регистрируются инфекционные заболевания. Типичны признаки интоксикации — слабость, потливость.

Иногда первым симптомом является небольшая боль, тяжесть в левом подреберье, что связано с увеличением селезенки, в последующем бывают инфаркты селезенки. Без видимой причины поднимается температура, появляются боли в костях.

В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз (повышение уровня нейтрофильных лейкоцитов) с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся увеличением количества тромбоцитов, уменьшением содержания лимфоцитов. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения.

У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без увеличения количества тромбоцитов, но с повышенным содержанием моноцитов. Часто увеличивается число базофилов, имеет место повышенный уровень эозинофилов. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме.

Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками конечной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.Болезнь протекает хронически с периодами обострения и ремиссиями. Средняя продолжительность жизни — 3-5 лет, но известны отдельные случаи длительного течения хронического миелолейкоза (до 10-20 лет). Клиническая картина зависит от стадии заболевания.Прогноз неоднозначен и зависит от стадии заболевания. В течение первых двух лет после постановки диагноза умирают 10% больных, каждый последующий год — чуть меньше 20%. Медиана выживаемости составляет примерно 4 года.

Для определения стадии заболевания и риска летального исхода используют прогностические модели. Чаще всего это модели, основанные на многофакторном анализе наиболее важных прогностических признаков.

Одна из них — индекс Сокала — учитывает процент бластных клеток в крови, размеры селезенки, число тромбоцитов, дополнительные цитогенетические нарушения и возраст. В модели Тура и комбинированной модели Кантарджана учитывается число неблагоприятных прогностических признаков.

К таким признакам относятся: возраст 60 лет и старше; значительная спленомегалия (нижний полюс селезенки выступает из левого подреберья на 10 см или более); содержание бластных клеток в крови или в костном мозге, равное или превышающее 3% и 5% соответственно; содержание базофилов в крови или в костном мозге, равное или превышающее 7% и 3% соответственно; уровень тромбоцитов, равный или превышающий 700000 1/мкл, а также все признаки стадии ускорения. При наличии перечисленных признаков прогноз крайне неблагоприятный; риск летального исхода в течение первого года заболевания втрое больше обычного.

Диагностика Хронического миелоидного лейкоза: Картина крови и костного мозга В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся гипертромбоцитозом, лимфоцитопенией. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения.

У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без гипертромбоцитоза, но с высоким моноцитозом. Часто увеличивается число базофилов, имеет место эозинофилия. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме.

Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками терминальной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.

Диагноз хронического лейкоза устанавливается на основании жалоб, осмотра, анализов крови, биопсии, цитогенетического анализа. Помогают в установлении диагноза и такие вспомогательные методы обследования, как ПЭТ-КТ, КТ, МРТ.

Диагноз ставится по картине крови. Решающее значение имеет пункция костного мозга. Дифференциальный диагноз проводят с лимфогранулематозом и лимфосаркоматозом.

Лечение Хронического миелоидного лейкоза: В развернутой стадии болезни назначают малые дозы миелосана, обычно в течение 20–40 дней. При падении лейкоцитов до 15 000–20 000 в 1 мкл (15–20 Г/л) переходят к поддерживающим дозам.

Параллельно с миелосаном используют облучение селезенки. Кроме миелосана, возможно назначение миелоброма, 6-меркаптопурина, гексафосфамида, гидроксимочевины. На этапе бластного криза хороший результат дает комбинация препаратов: винкристин-преднизолон, цитозар-рубомицин, цитозартиогуанин.

Применяют трансплантацию костного мозга.

Иллюстрации с сайта:

Источник: http://www.whiteclinic.ru/bolezni-organov-krovoobrascheniya/chronicheskiy-mieloidniy-leykoz-chml

Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз (острый миелобластный лейкоз, ОМЛ) — это одна из форм рака крови, при которой происходит поражение белых кровяных клеток (лейкоцитов).

Злокачественные клетки начинают беспорядочно делиться, постепенно заполняя пространство костного мозга, и препятствуют развитию нормальных клеток крови, выполняющих жизненно важные функции.

В результате у пациентов появляются такие признаки как усталость, анемия, кровотечения и т. д.

Как и любое острое заболевание острый миелобластный лейкоз протекает стремительно. На развитие острого миелобластного лейкоза могут указывать следующие признаки:

  • симптомы анемии, такие как бледность, усталость, затрудненное дыхание;
  • подверженность инфекционным заболеваниям (как результат недостатка лейкоцитов в крови);
  • кровотечения из-за уменьшения количества тромбоцитов в крови;
  • повышенное потоотделение и высокая температура.

К менее распространенным симптомам острого миелоидного лейкоза относят: боли в костях, синяки на теле, припухлость десен и другие неспецифические проявления.

Читайте также:  Выживаемость при раке: шансы и статистика

Диагностика острого миелоидного лейкоза в Израиле

  1. Биохимический анализ крови.
  2. Пункция костного мозга.

    Так как существует несколько разновидностей острого миелоидного лейкоза, для установления точного диагноза проводится пункция костного мозга с последующими анализами:

  • исследование образца ткани под микроскопом с целью определения вида пораженных клеток и стадии их развития;
  • иммуноцитохимический анализ для обнаружения определенного типа белка, который находится на поверхности злокачественных клеток (позволяет точно определить тип пораженных клеток);
  • анализ ПЦР (полимеразной цепной реакции);
  • цитогенетический анализ для обнаружения возможных нарушений в строении и функции хромосом.

Дополнительные методы диагностики:

  • рентген грудной клетки;
  • КТ (компьютерная томография);
  • УЗИ;
  • сцинтиграфия (сканирование кости);
  • многовходная артериография (исследование функции желудочков сердца).

Классификация ОМЛ по системе ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)

Определение типа лейкоза по классификации Всемирной организации здравоохранения важно для планирования и прогнозирования лечения. Различают следующие подвиды острого миелобластного лейкоза по ВОЗ:

  • острый миелоидный лейкоз с наличием характерных генетических изменений (определятся при цитогенетическом анализе);
  • обнаружены необычные изменения более чем у одного вида клеток крови;
  • болезнь возникла на фоне другого заболевания крови, такого как МДС (миелодиспластического синдрома);
  • патология развилась в результате предшествующего лечения рака (химиотерапии и/или лучевой терапии).

Классификация острого миелоидного лейкоза по ФАБ

Классификация по ФАБ (Франко-американо-британской классификации) относится к морфологическим (структурным) изменениям в хромосомах пораженных клетках. Согласно ФАБ, существует 8 подвидов острого миелоидного лейкоза, которые характеризуются свойственными только им цитогенетическими изменениями. У каждого подвида ОМЛ существует разный прогноз и предполагаемый ответ на лечение.

Лечение острого миелоидного лейкоза в Израиле

Целью лечения острого миелоидного лейкоза является уничтожение злокачественных клеток и восстановление нормальной функции костного мозга. Если данный результат достигнут и продолжается достаточно длительное время, то можно говорить о ремиссии заболевания.

Химиотерапия при остром миелоидном лейкозе

На сегодняшний день химиотерапия является первичным и основным методом лечения острого миелолейкоза. Большинство пациентов, получающих химиотерапию, достигают ремиссии; часть из них выздоравливает.

Лечение химиотерапевтическими препаратами (цитостатиками) делится на два этапа:

1. индукция до достижения полной ремиссии; 2. консолидационное лечение (послеремиссионная химиотерапия).

В некоторых случаях прибегают к высокодозной химиотерапии совместно с пересадкой костного мозга или стволовых клеток. Цитостатические препараты вводятся через порт-систему, имплантированную непосредственно в вену в области ключицы.

Химиотерапевтическое лечение обычно проводится в несколько этапов. Каждый курс длится 5-10 дней, после чего следует 3-4-недельный перерыв для восстановления организма. Большинство пациентов проходят 4-5 курсов химиотерапии, полный цикл лечения может занять до полугода.

Этапы химиотерапевтического лечения

Индукционная химиотерапия ОМЛ

Индукционная химиотерапия — это первый этап лечения цитостатическими препаратами. Обычно пациент получает два курса индукционной терапии.

Если он чувствует себя достаточно хорошо, то на период между процедурами нет необходимости в госпитализации.

При индукционной химиотерапии острого миелоидного лейкоза обычно применяют следующие лекарства: «Цитарабин», «Даунорубицин», «Этопозид», «Идарубицин», «Флударабин».

Послеремиссионная химиотерапия при ОМЛ

Даже если после проведения индукционной химиотерапии в организме не обнаружено злокачественных клеток, предполагается, что они все-таки существуют и не могут быть обнаружены с помощью современных методов диагностики.

Послеремиссонное химиотерапевтическое лечение проводится с целью уменьшения риска рецидива заболевания.

При проведении послеремиссионной химиотерапии при остром миелоидном лейкозе применяют такие препараты, как «Цитарабин», «Этопозид», «Даунорубицин» и «Митоксантрон».

ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота, «Третиноин», «Весаноид»)

Препарат ATRA используется для лечения острого миелоидного лейкоза с целью «перепрограммирования» незрелых клеток лейкоцитов в зрелые полноценные клетки. ATRA структурно близок к витамину А и не является химическим препаратом; обычно он применятся совместно с химиопрепаратами группы антрациклина («Даунорубицин», «Идарубицин») или «Цитарабин».

Примерно у 15 % пациентов ATRA может вызвать побочные явления, такие как головные боли, сухость во рту и кожных покровов, тошнота, боли в костях и другие болезненные состояния.

При применении препарата ATRA важно предохраняться от беременности, так как он может причинить вред плоду.

Препарат запрещен к применению женщинам до 12-й недели беременности; после этого срока может назначаться, но без сопутствующего химиотерапевтического лечения.

Другие препараты для лечения ОМЛ

Препарат «Клофарабин»

Клофарабин имеет сходное действие с препаратом «Флударабин», который также применяется при терапии острого миелолейкоза, однако его побочные эффекты гораздо менее выражены. «Клофарабин» предпочтителен при лечении пациентов пожилого возраста, которые более тяжело переносят высокодозную химиотерапию.

Триоксид мышьяка («Трисенокс», «Асадин»)

При рецидиве или недостижении ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе пациенту могут быть назначены препараты с триоксидом мышьяка. Препараты с этим действующим веществом отличаются особой эффективностью при относительно умеренных побочных явлениях.

Источник: http://www.isramedportal.ru/communities/ostryj-mieloidnyj-lejkoz

Мієлоїдний лейкоз

Мієлоїдний лейкоз — це онкологічне захворювання крові, при цьому білі кров'яні тільця змінюються і прогресивно розмножуються, накопичуючись в кістковому мозку.

Велика кількість змінених клітин призводить до притуплення зростання нормальних, тому кількість лейкоцитів знижується, також знижується рівень тромбоцитів і нормальних лейкоцитів.

 Перші симптоми хвороби пов'язані з порушенням дихання, кровообігу, схильністю до інфекційних захворювань, інтоксикацією, сильним схудненням. Причина до цих пір не вивчена, однак, є деякі чинники ризику. Розберемо детальніше гостру і хронічну форму цього захворювання крові.

Гострий лейкоз мієлоїдного паростка крові

Гостре прояв патології пов'язано з недостатнім розвитком лейкоцитів, і в зв'язку з цим хворий стає схильний різних інфекційних захворювань. Зниження кількості кров'яних тілець призводить до загального погіршення стану хворого, з'являється втома, шкірні покриви бліднуть, кровоточивість підвищується через нестачу тромбоцитів.

Ранні прояви цієї патології можуть бути прихованими і схожими з інфекційними захворюваннями, з'являється лихоманка, апетит знижується, шкіра стає чутливою до різних подразників, легко кровоточить при пошкодженнях.

Після з'являються такі симптоми, як біль і ломота кісток, суглоби крутять при змінах погоди і болять, інфекційні захворювання не залишають хворого.

Супутні захворювання при гострому прояві захворювання:

  • збільшення селезінки;
  • збільшення лімфатичних вузлів;
  • проявляються зміни шкірного покриву, так званий шкірний лейкоз;
  • синдром Світа — запалення шкіри при попаданні на неї хлору.

Деякі хворі можуть спостерігати симптоми захворювання в ротовій порожнини. Змінюються ясна, вони припухають за рахунок інфільтрації тканин слизової оболонки. Але найчастіше захворювання на ранньому етапі, і навіть в гострій формі протікає практично безсимптомно.

Причини гострого мієлоїдного поразки крові

Причини, як уже згадувалося вище, немає, але існує кілька фактор ризику, включаючи генетичну схильність.

Прелейкози — це передракові захворювання крові, до їх числа відносяться мієлопроліферативні синдром, мієлодиспластичний синдром, і перехід в лейкоз буде залежати від форми окремого порушення крові і загального стану хворого.

Хімічний вплив на організм в процесі проведення протипухлинної терапії може призвести до розвитку лейкозу.

 Розвивається патології приблизно на 5 рік після проведення хіміотерапевтичного лікування, і цьому також сприяють такі препарати, як антрациклін, епіподофілотоксін і інші.

Такі хімічні подразники, як бензол, професійні шкідливості, вплив інших канцерогенів — все це може привести до онкологічного ураження крові, але тільки в разі слабкого організму з генетичною схильністю або з наявністю іншого онкологічного захворювання.

Іонізуючий фактор — вплив цього подразника може бути пов'язано з розвиток захворювання крові, так доведено, що люди, які пережили катастрофу Хіросіми, отримали велику дозу випромінювання, і серед них зафіксовано велику кількість хворих.

Генетичний фактор в онкології завжди грає роль, це підвищує ризик у разі впливу негативних зовнішніх і внутрішніх факторів. Часто мієлоїдний лейкоз трапляється у дітей з синдромом Дауна.

Діагностика лейкозу

Мієлоїдний лейкоз діагностується, в першу чергу, за аналізом крові. Будь-яке відхилення в співвідношення кров'яних тілець може свідчити про початок патологічного процесу.

Перший діагностична ознака, це зниження рівня лейкоцитів — лейкоцитоз. Потім з'являються незрілі форми кров'яних тілець, знижується рівень тромбоцитів, лейкоцитів. У мазку крові визначаються незрілі форми лейкоцитів.

Основним діагностичним заходом залишається обстеження кісткового мозку.

Кров і зразок кісткового мозку подаються ретельній перевірці для установки діагнозу, крім того, увага звертається на зовнішні симптоми, від яких, в кінцевому рахунку, може залежати прогноз захворювання. Зовнішні симптоми, це блідість шкіри, тривожний стан, безпричинне кровотеча.

Причини хронічної форми захворювання

Хронічний мієлоїдний лейкоз стоїть на третьому місці серед всіх онкологічних захворювань крові, становить 25 % від всієї лейкозів.

Причинами хронічного лейкозу можуть бути вроджені захворювання, але частіше за все це придбані пошкодження чи інші зміни хромосомного апарату. Причини такої зміни поки невідомі. Є теорія, що близько розташованих хромосоми здійснюють непередбачений обмін інформацією.

Іншими причинами виділяють:

  • радіаційне опромінення при лікуванні інших форм онкологічних захворювань;
  • інфекційні хронічні захворювання;
  • електромагнітне опромінення;
  • вплив хімічних і токсичних елементів.

Симптоми хронічного лейкозу

Хронічний мієлобластний лейкоз протікає з певними симптомами тільки тоді, коли загальна кількість патологічних клітин в організмі перевищує один кілограм, а тому на ранньому етапі виявити захворювання можна випадково при дослідженні крові.

Як правило, симптоми у пацієнта починаються із загального нездужання, головного болю, зміни кольору шкірного покриву, починається кровотеча після невеликого механічного пошкодження шкіри.

В процесі розвитку захворювання хворий сильно втрачає у вазі, слабшає, страждає частими інфекційними захворюваннями, що значно погіршує прогноз. Ще один симптом — це дискомфорт у лівій половині тулуба, швидка стомлюваність при незначному фізичному навантаженні.

З'являється задишка, непереносимість високої температури повітря.

Симптоми будуть залежати і від стадії, мієлоїдний лейкоз протікає в дві стадії.

  1. Доброякісний процес тривалістю в кілька років, при цьому збільшується селезінка.
  2. Злоякісний процес, який триває до півроку, при цьому збільшується не тільки селезінка, а й печінку, лімфатичні вузли, на шкірі проявляється інфільтрат, також инфильтрируется нервові стовбури, мозкові оболонки. Паралельно приєднується геморагічний синдром.

Симптоми інтоксикації приєднуються при наявності інфекційних захворювань. Це загальна слабкість, зниження опорних сил організму, порушення мислення, підвищується пітливість. Потрібно звернути увагу на такий симптом, як біль в лівому підребер'ї, важкість, постійний дискомфорт в боці. Це пов'язано зі збільшенням селезінки — основним і першою ознакою лейкозу в хронічній формі.

Діагностика хронічного лейкозу

Діагностувати захворювання можна за допомогою аналізу крові, як і в випадку з гострою формою, буде спостерігатися збій співвідношення кров'яних тілець, зниження або підвищення рівня деяких з них.

Характерною картиною є нейтрофільнийлейкоцитоз, з'являються незрілі кров'яні тільця. В процесі розвитку захворювання починаються зовнішні зміни анемічного характеру, проявляється тромбоцитопенія.

Небезпека діагностики криється в тому, що на першому доброкачественном етапі не спостерігається змін в крові, і тільки на другому злоякісному етапі можна побачити порушення: зміна кількості базофілів, з'являється еозинофілія.

Діагноз ставиться на основі таких даних:

  • анамнез життя і захворювання;
  • зовнішній огляд;
  • загальний і біохімічний аналіз крові;
  • скарги пацієнта за останній рік;
  • цитогенетичний аналіз;
  • пункція кісткового мозку.

Висновок проводиться по загальній картині крові, де виражено зміна кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

Лікування і прогноз хвороби

Лікування індукційної терапією

Лікування лейкозу проводиться медикаментозно, призначається міелосана, паралельно проводиться опромінення селезінки. У разі кризу проводиться комбіноване лікування із застосуванням таких препаратів, як цітозартігуанін, Гексафосфамід, міелоброма та інших.

Гострий лейкоз лікується шляхом спеціальної індукційної хіміотерапії, а також проводиться лікування антрациклінової антибіотиками. Метод індуктивної хіміотерапії передбачає введення препаратів хворому протягом тижня. Таке лікування в 75% випадків успішно закінчується ремісією. Метою такого лікування залишається досягнення 100% ремісії.

Визначити прогноз лейкозу досить складно, виживаність залежить від стадії захворювання і загальної симптоматичної картини. Крім того, враховується підхід в лікуванні, вік пацієнта, умови проживання, спосіб життя, наявність шкідливих звичок, професійні шкідливості та інші фактори.

Середній прогноз виживання після постановки діагнозу становить не більше чотирьох років. При цьому дворічний прогноз виживання — 25%, трирічний — менше 15%.

Для визначення прогнозу використовують спеціальну методику, яка заснована на показнику співвідношення рівня окремих кров'яних тілець в кістковому мозку. При цьому враховується розмір селезінки, зовнішні прояви захворювання, порушення цитогенетики, вік.

Гострий лейкоз мієлоїдній форми — це виліковне захворювання, але, незважаючи на це, прогноз виживання для кожного буде індивідуальний, так як визначається перерахованими вище прогностичними факторами.

Найбільше значення має склад хромосомних клітин, їх цілісність. У деяких випадках мінімальні зміни не позначаються на прогнозі негативно, і рецидив захворювання знижується до мінімуму.

Источник: http://zdorovia.net.ua/archives/56792

Гострі мієлоїдний лейкоз — клініка, діагностика

Термін «гострі мієлоїдний лейкоз» (ГМЛ) об'єднує групу гострих лейкозів, що виникли з клітини-попередниці мієлопоез і розрізняються певними морфологічними, імунофенотипових і цитогенетическими характеристиками.

Близько 10% ОМЛ мають еритроїдна або мегакаріоцитарну спрямованість, тому правомочним вважається також термін «гострі нелімфобластні лейкози» (ОНЛЛ).

Таким чином, ГМЛ, або ОНЛЛ, — це група різнорідних лейкозів, що вимагають різних терапевтичних підходів.

Гострі мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) діагностується в будь-якому віці, однак частота його виникнення збільшується в старших вікових групах. Медіана віку, при якому діагностується ГМЛ, становить 60-65 років, т. Е. Це хвороба літніх людей. В середньому ГМЛ хворіють 2 людини на 100 000 населення в рік.

На відміну від ОЛ мієлоїдний лейкозам може передувати предлейкеміческая фаза (предлейкоз, мієлодиспластичний синдром). Практично у 30-40% хворих похилого віку з так званим первинним (de novo) ОНЛЛ виявляється мієлодисплазія.

Для гострих мієлоїдних лейкозів більш чітко, ніж для ГЛЛ, доведено зв'язок з радіацією, хімічними факторами (бензол), алкілуючі препаратами (мустарген), епіподофіллотоксінамі (етопозид). Частота виникнення ГМЛ збільшується при взаємодії з такими речовинами, як торатраст (радіографічне контрастну речовину), пестициди, барвники, каучук і т. Д ..

Клінічні прояви хвороби дуже неспецифічні. Слабкість і нездужання можуть передувати діагнозу за багато місяців до його встановлення. Блідість, запаморочення можуть служити проявами анемічного синдрому.

Лихоманка і пітливість в дебюті хвороби відзначаються у 15-20% хворих, причому вони можуть бути не пов'язаними з будь-яким інфекційним процесом, який також часто визначається на початку захворювання (ангіни, пневмонії і т. Д.).

Нерідкими симптомами є ті чи інші прояви геморагічного синдрому.

Петехіальні висипання, екхімози виявляють в момент встановлення діагнозу у 50% хворих. Іноді єдиним симптомом хвороби може стати кровотеча: маточне або носове, з шлунково-кишкового тракту, ясен, нирок і т. Д.

Близько половини хворих скаржаться на незначне схуднення. У 20% хворих відзначаються оссалгіі.

Органомегалія не є яскравим діагностичною ознакою ГМЛ, але збільшення розмірів печінки, селезінки, лімфатичних вузлів виявляють у 50% пацієнтів.

У 10% хворих визначається специфічна інфільтрація шкіри — лейкеміди, причому найбільш часто при гострих міеломобластних і монобластов лейкозах. Для цих же варіантів дуже характерною рисою є інфільтрація ясен.

Початкове ураження ЦНС при гострих мієлоїдних лейкозах зустрічається рідко і також найчастіше асоціюється з міеломонобластний і монобластний варіантами ГМЛ і при гіперлейкоцитоз.

У дебюті захворювання в крові визначаються дуже різноманітні зміни. Владні клітини виявляють у 85-90% хворих, причому їх відсоток коливається від 2-3 до 90-95.

Звичайними в момент діагностики є нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія різного ступеня вираженості.

Більше ніж у половини хворих число лейкоцитів підвищено, але кількість лейкоцитів більше 100 • '10 9 / л визначається менш ніж у 20% пацієнтів.

Гіперлейкоцитоз при гострих мієлоїдних лейкозах на відміну від ОЛ дуже часто мають клінічні прояви: лейкостаз виникають в судинах головного мозку, викликаючи неврологічну симптоматику (головний біль, завантаженість, неможливість сконцентруватися), в судинах легенів, що проявляється дихальною недостатністю, в судинах нирок і т. д. Як прогностичний критерій використовують найчастіше кількість лейкоцитів 30 • 109 / л; якщо в момент діагностики їх зміст більше, хворих відносять до групи високого ризику.

При певних формах гострого мієлоїдного лейкозу, найчастіше при гострих лейкоз проміелоцітарний, яскравим клінічною ознакою є ДВС-синдром і синдром активованого фібринолізу, які проявляються вираженою кровоточивістю або, рідше, тромботическими ускладненнями. Це пов'язано з вивільненням прокоагулянтов з азурофільних гранул лейкемических клітин і часто ускладнюється при проведенні цитостатичної терапії за рахунок їх руйнування.

У половини хворих на гострий мієлоїдний лейкоз спостерігається гіперурикемія, особливо в період початку хіміотерапії і лізису пухлинних клітин. При монобластний і міеломонобластний гострих лейкозах можливо високий вміст лізоциму в сироватці крові.

Підвищений вміст лізоциму посилює пошкодження ниркових канальців, служить причиною глибокої гіпокаліємії, не пов'язаної з діуретиками та антибіотиками. У ряду хворих відзначається збільшення вмісту ЛДГ в сироватці крові.

Цей показник служить прогностичним критерієм: його збільшення в 2 рази по відношенню до норми свідчить про несприятливий прогноз.

У кістковому мозку виявляється від 20 до 99% бластних клітин. Кістковий мозок в більшості випадків гіперклеточний, жирова тканина повністю заміщена пухлинними клітинами, число мегакаріоцитів зазвичай знижено, вони дистрофічних.

Як зазначалося, у 30% хворих на первинний ГМЛ відзначаються ті чи інші ознаки дисплазії кровотворення.

У зв'язку з цим неясно, чому в сучасній класифікації лейкози з вказаною характеристикою, що належать до різних морфологічним і цитохімічним варіантів, відносять до окремої категорії.

Виявляють і дізерітропоез, і / або дізгранулоцітопоез, і / або дізмегакаріоцітопоез або їх поєднання. Дізерітропоезу властиві гіперплазія червоного паростка або його істотне зменшення, непропорційне збільшення числа незрілих форм, мегалобластоідность, расщепленность ядер, багатоядерність, вакуолізація і вирости цитоплазми, кільцеві сидеробласти.

Дізгрануломоноцітопоез характеризується гіпер-або гіпоплазією гранулоцитарного ряду або гіперплазію клітин моноцитарного ряду, відзначаються псевдопельгеровская аномалія, дисоціація між ступенем зрілості ядра і цитоплазми, гіперсегментація ядер, кільцеві ядра, мікрофільми гранулоцитів, мієлоцитів і промиелоцитов, беззерністие проміелоціти, збільшення відсотка недиференційованих клітин.

Дізмегакаріоцітопоез включає в себе такі риси: гіпер- або гіпоплазія паростка, збільшення числа мікроформ, одно-двоядерні мегакаріоцити, вакуолізація цитоплазми.

Трилінійна дисплазія відзначається в середньому у 5-7% пацієнтів (з віком ймовірність виявлення даного морфологічного феномену збільшується в 2-3 рази).

Вважалося, що хворих, у яких в момент діагностики ОЛ визначається трилінійна дисплазія кровотворення, незалежно від варіанту ОНЛЛ слід відносити до групи несприятливого прогнозу по довгостроковій виживаності.

Однак, як підкреслювалося, сучасні роботи спростовують це положення.

Розглянуті діагностичні ознаки і риси гострого мієлоїдного лейкозу є результат рутинних досліджень. Не менш значущими в даний час для диференціальної діагностики і оцінки факторів прогнозу є ті ознаки, які встановлюються при иммунофенотипирование владних клітин, при їх цитогенетичному і молекулярно-біологічному дослідженнях.

Источник: http://medic.in.ua/gostri-miyeloyidnij-lejkoz—klinika-diagnostika.html

2.1.2. ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЇДНИЙ ЛЕЙКОЗ — Гаматологія — Конспект лекций

2.1.2. ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЇДНИЙ ЛЕЙКОЗ

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) – злоякісна пухлина кровотворної тканини, яка виникає із клітини-попередника мієлопоезу, загальної для гранулоцитарного, еритроцитарного та мегакаріоцитарного ростків кровотворення.

  Підтвердженням цього є знаходження  пато-гномонічної для ХМЛ аномальної Ph1 (філадельфійської) хромосоми майже в усіх клітинах мієлопоезу (гранулоцитах, моноцитах, мега-каріоцитах, еритроцитах) у більшості хворих на хронічний мієло-лейкоз (88-97%). У лімфоцитах Ph1 – хромосома відсутня.

Філадельфійська хромосома виникає внаслідок транслокації генетич-ного матеріалу між 9 і 22 хромосомами.

Незважаючи на залучення до патологічного процесу усіх трьох ростків, все таки основним проліферуючим ростком при даному зайворюванні є гранулоцитарний. Підвищення продукції мегака-ріоцитів і еритроцитів менш виражена і спостерігається рідко.

Захворюваність на ХМЛ у більшості країн Європи складає 3-6,5 на 100000 населення.

Етіологія. Причини розвитку ХМЛ є загальними для всіх лейкозів,  проте очевидно доведена лише роль одного етіологічного фактору у розвитку захворювання – іонізуючого випромінювання. Це підтверд-жується таким:

—      серед потерпілих від атомного бомбардування  міст Японії — Хіросими і Нагасакі — лейкоз розвинувся через 11 років у 30% осіб;

—      серед хворих, які отримували променеву терапію з приводу анкі-лозивного спондилоартриту,  ХМЛ розвинувся через 4 роки у 20% осіб;

—      серед жінок, які отримували променеву терапію з приводу раку шийки матки, ХМЛ діагностувався через 9 років у 30% осіб.

Маркерами генетичної схильності до ХМЛ є наявність  HLA-антигенів CW3 та CW4.

Патогенез визначається клоновим характером захворювання.

Розвивається клональна мієлопроліферація, спостерігається надмірне утворення гранулоцитів не тільки в кістковому мозку,  але й екстрамедулярно (в печінці, селезінці, інших органах і тканинах).

Відповідно до цього виділяють основні патогенетичні стадії: розгорнуту (доброякісну, моноклонову) і термінальну (злоякісну, поліклонову). На певному етапі захворювання відбувається  нестабільність клону клітин, що призводить до бластного кризу.

Класифікації: 1 Згідно із МКХ 10 ХМЛ має шифр С 92.1 і входить до групи лімфоїдних лейкозів.

2 Класифікація за стадіями (Воробйов А. І., Бриліант М. Д., 2001)

I   —   Початкова (доклінічна).

II —  Розгорнутих клініко-гематологічних проявів (моноклонова).

III —  Прискорення (перехідний період, фаза акселерації).

IV —  Термінальна (бластичний криз, поліклонова).

Клініка. Захворювання спостерігається переважно у зрілому віці.  Початкова стадія діагностується досить рідко. Скарги хворих неспецифічні, клінічні прояви на цій стадії відсутні.

Іноді діагноз встановлюють випадково під час профілактичного огляду, коли в клінічному аналізі крові спостерігається помірний нейтрофільний лейкоцитоз з ядерним  зсувом вліво до поодиноких метамієлоцитів, мієлоцитів.

Підтвердити діагноз на цій стадії можливо лише за допомогою цитогенетичного аналізу.

Прогресування захворювання, перехід в розгорнуту клініко-гематологічну стадію супроводжується фізичною втомою, болем у кістках, пітливістю, втратою апетиту, безпричинним субфебрилітетом, важкістю у лівому підребер'ї, збільшенням об'єму живота, підвищеною кровоточивістю після порізів і екстракції зубів. Збільшуються розміри печінки та селезінки. Захворювання часто ускладнюється інфекційними процесами.

У клінічному аналізі крові – високий лейкоцитоз, наявність незрілих форм гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метаміє-лоцитів – не більше 1-5%, мієлобластів), зменшення кількості зрілих форм нейтрофільного ряду, збільшення кількості базофілів і еозино-філів (базофільно-еозинофільна асоціація як ознака “передбласт-ного”стану). Специфічною ознакою розгорнутої стадії ХМЛ є зменшення кількості лужної фосфатази у зрілих гранулоцитах. Кількість гемоглобіну, еритроцитів і тромбоцитів на початковій стадії нормальна, в деяких випадках навіть підвищена, в розгорнутій  і особливо в термінальній стадії знижена.

У мієлограмі збільшується кількість мієлокаріоцитів,  переважають незрілі гранулоцити: промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити, підви-щується відсоток еозинофілів та базофілів, збільшується кількість мегакаріоцитів.

У трепанаті пахвинної кістки – виражена гіперплазія елементів гранулоцитопоезу за рахунок незрілих форм; зменшення аж до повного щезнення, жирової тканини; збільшення кількості мега-каріоцитів. Для тривалого перебігу захворювання характерні ділянки фіброзу.

У фазу акцелерації приєднуються блідість шкіри, схуднення, виражена  гепато- і спленомегалія (селезінка може досягати великих розмірів, займаючи більшу частину черевної порожнини), підвищення темпе­ратури тіла до фебрильних чисел, анемія і тромбоцитопенія. Хворі є резистентними  до попе­реднього лікування.

У термінальній стадії процес набуває злоякісного характеру – моноклонова пухлина перетворюється в поліклонову. Змінюється клінічна симптоматика, хвороба набуває ознак гострого лейкозу (бластичний криз).

  Посилюються біль в кістках та симптоми інтокси-кації, швидко збільшуються розміри печінки та селезінки. Часті  інфаркти, периспленіти, можливі розриви селезінки. Приєднуються виражена анемія, тромбоцитопенія, екстрамедулярні вогнища гемопоезу (у лімфовузлах, шкірі, мигдаликах, ЦНС).

У деяких хворих, як у фазу акселерації, так і у фазу бластичного кризу, розвивається синдром Світа (Sweet) – гострий нейтрофільний дерматоз з високою температурою тіла.

Синдром Світа є результатом периваскулярної нейтрофільної інфільтрації в дермі, представлений болючими шкір-ними вузлами, іноді досить великих розмірів з локалізацією на тулубі, руках, стегнах та обличчі.

Внаслідок лейкемічної інфільтрації внутрішніх органів у клініці спостерігаються симптоми ураження легень, серця, нирок, нервової системи. В  крові також з’являються бластичні клітини у великій кількості, головним чином атипової форми мегалобласти, але можуть бути і монобласти, еритронормо-бласти,  недиференційовані бласти і навіть лімфобласти.

У третини хворих на  ХМЛ стадія бластичного кризу може тран-сформуватися в гострий лімфобластичний лейкоз. Стадія бластичного кризу триває лише декілька місяців. Хворі вмирають від тяжких інфекційно-запальних процесів (пневмоній та ін.), які іноді набувають септичного перебігу; тяжких кровотеч; інтоксикації; виражених дис-трофічних уражень внутрішніх органів (легень, серця, нирок.).

Лабораторна діагностика

У загальному аналізі крові:

—  нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом вліво;

—  збільшення бластичних клітин;

—  базофільно-еозинофільна асоціація;

—  анемія;

—  тромбоцитопенія.

У  мієлограмі:

—  гіперплазія ґранулоцитарного ряду з вираженим зсувом вліво;

— редукція еритроїдного ростка (лейкоцитарно-еритроцитарне спів-відношення > 10);

—  базофільно-еозинофільна асоціація;

—  гіперплазія мегакаріоцитарного ростка.

При цитохімічному дослідженні:

—  зменшення вмісту лужної фосфатази нейтрофілів;

—  підвищення активності пероксидази.

У біохімічному аналізі крові підвищення рівня:

—  креатиніну;

—  сечової кислоти;

—  трансаміназ;

—  кислої фосфатази;

—  лактатдегідрогенази.

Дослідження каріотипу клітин крові і кісткового мозку дає ін фор-мацію про клональну еволюцію у разі ХМЛ (перехід моноклонової хронічної фази у поліклонову термінальну фазу зах­ворювання) і є най-більш об'єктивним для прогнозування перебігу процесу.

Інструментальні обстеження:

1 УЗД органів черевної порожнини:

—  збільшення розмірів селезінки, печінки;

— збільшення мезентеріальних лімфатичних вузлів (у разі лімфо-бластичного варіанта бластичного кризу).

Критерії діагнозу:

—      спленомегалія (ступінь збільшення залежить від стадії хвороби);

—      у клінічному аналізі крові:

   нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом вліво (наявність усіх пере-хідних форм гранулоцитарного ряду — від наймолодших бластичних клітин до зрілих гранулоцитів); базофільно-еозинофільна асоціація;  підвищення кількості тромбоцитів (на початку захворювання);  низький рівень лужної фосфатази в  нейтрофілах (спостерігається майже у 90%  хворих);

—      у мієлограмі (залежить від стадії захворювання): мієлоїдна проліферація кісткового мозку (збільшення кількості мієлокаріоцитів за рахунок як зрілих, так і молодих форм); збільшення кількості мегакаріоцитів (при бластичному кризі різко збільшується кількість бластів і зменшується еритроцитарний і мегакаріоцитарний ростки); базофільно-еозинофільна асоціація; збільшення співвідношення гранулоцитів / еритроцитів;

—            наявність філадельфійської Ph1 хромосоми в клітинах периферичної крові і кісткового мозку (рідко, при атипових формах ХМЛ – відсутня).

Диференційна діагностика

Хронічний мієлолейкоз потрібно диференціювати з: лейкемоїдною реакцією мієлоїдного типу (при інфекційних захворюваннях-пневмонії,  туберкульозі, сепсисі та ін.); раком різної локалізації;  гострим лейкозом; сублейкемічним мієлозом; мієлодиспластичним синдромом.

При лейкемоїдних реакціях в лейкограмі не настільки виражений зсув вліво, відсутня базофільно-еозинофільна асоціація, характерна токсична зернистість у нейтрофілах, мієлограма без суттєвих змін. В особливо тяжких випадках вирішальну роль в діагностиці належить визначенню філадельфійської Ph1 хромосоми. Лейкемічна реакція зазвичай зникає після усунення причини захворювання.

Для метастатичних процесів в кістковий мозок характерна гіпоплазія останнього, наявність клітин злоякісних новоутворень.

Приклади формулювання діагнозу:

1 Хронічний мієлолейкоз: ІІ стадія (розгорнутих клініко-гематологіч-них проявів); спленомегалія.

2 Хронічний мієлолейкоз: фаза акселерації; гепатоспленомегалія; анемія, тромбоцитопенія.

3 Хронічний мієлолейкоз: термінальна стадія; бластичний криз; гепатоспленомегалія, анемія, тромбоцитопенія.

Принципи лікування

1 Режим — залежно від стадії захворювання.

2 Дієта — залежно від ураження внутрішніх органів.

3 Медикаментозно:

— у розгорнутій стадії призначається паліативне лікування, яке дозволяє контролювати мієлоїдну гіперплазію, зменшувати клінічні ознаки захворювання і гальмувати виникнення термінальної стадії (інтер­ферон, трансплантація кісткового мозку).

Відомо, що a-інтерферон (ІФ) пригнічує рост колоній гранулоцитів і моноцитів, тоді як g-інтерферон діє на стовбурову клітину. Комбіна-ції a-ІФ і g-ІФ властива синергічна антипроліферативна дія.

При-значають a-ІФ  у дозі 3-5 ×106 ОД/ м2, g-ІФ – по 0,25-0,5 мг/м2 в/м щоденно протягом 3-12 місяців.

Побічною дією ІФ є слабкість,  підвищення температури тіла, міалгія, головний біль, нічний піт, тахі-кардія, гіпотензія, спазм судин, артрити, підвищення рівня транс-аміназ. Терапію ІФ можна поєднувати із цитостатиками.

На сьогодні  єдиним методом, який дає можливість повного виду-жання хворих на ХМЛ, є трансплантація кісткового мозку (в хронічній стадії захворювання) від генетично ідентичних близнюків або від HLA-ідентичних близьких рідних після активної імунодепресивної підготовки загальним опроміненням тіла (доза 10-14 ГР) і призна-ченням цитостатичних препаратів (циклофосфан п 60 мг/кг  протягом 2 днів чи по 50 мг/кг  протягом 4 днів). Для профілактики реакції ”трансплантат проти господаря“ призначають метотрексат, цикло-спорин або обидва препарати.

У разі прогресування захворювання  слід призначити мієлосан по 2-8 мг/добу (при помірному лейкоцитозі -20-30×109/л– 2-4 мг, якщо лейкоцитоз >100×109/л — 6-8 мг), гідроксисечовину 500 мг-2 г на добу щоденно або через день.

При зменшенні кількості лейкоцитів в 2 рази добову дозу також зменшують удвічі. Якщо кількість лейкоцитів досягає 30×109/ л, зали-шають 2 мг препарату. Курсову цитостатичну терапію необхідно проводити до повної нормалізації клінічного статусу і гемограми. Зазвичай такий ефект може бути досягнутий через 3-5 тижнів, курсова доза мієлосану в такому випадку складає 250-300 мг.

У разі швидкого зменшення кількості лейкоцитів, для профілактики незворотної аплазії кровотворення рекомендована рання відміна препарату (при лейкоци-тозі 12-15×109/ л). При первинній резистентності до мієлосану, гіпер-лейкоцитозі і в передбластичному стані  призначають мієлобромол по 125-250 мг/добу або через день; при лейкоцитозі  500×109/ л  дозу збільшують до 500 мг/добу.

До побічної дії мієлосану відносять пігментацію шкіри, аменорею у жінок та зменшення потенції у чоловіків, рідше – стоматит, алопеція, шкірне висипання.

Призначення гідроксисечовини дає більш швидкий ефект, гіпоплазований кістковий мозок відновлюється швидше при його відміні, не діє на функцію гонад. Відміняти препарат слід поступово. Різка відміна препарату призводить до швидкого підвищення кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

У термінальній стадії рекомендована  поліхіміотерапія з використанням протоколів «7+3» (цитозар, рубоміцин) у випадку мієлоїдного варіанта бластичного кризу або схема ВАМП, яка вклю-чає вінкристин, 6-меркаптопурин, метотрексат, преднізолон  у разі лімфоїдного варіанта бластичного кризу, а також проведення профі-лактики нейролейкозу введенням у спинно­мозкову рідину мето-трексату, дексаметазону, цитозару.

Симптоматичне лікування включає: переливання еритроцитів, тромбоконцентрату; призначення антибактеріальних препаратів (ампі-цилін, амоксицилін, цефатоксим, цефтазидим); дезінтоксикаційні заходи (лікувальний лейкоферез, гемосорбція, плазмосорбція, форсо-ваний діурез тощо).

Для профілактики вторинної подагри рекомендовано призначення алопуринолу у дозі 200-300 мг щоденно.

12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Источник: http://bookwu.net/book_gamatologiya_1051/18_2.1.2.-hronchnij-myeloidnij-lejkoz

__________________________________________
Ссылка на основную публикацию